Fármacos usados en el tratamiento de la migraña           12 de octubre de 2000.

4.-     Tratamiento De La Migraña

En la mayoría de los pacientes con migraña, el tratamiento inicial para abordar una crisis de migraña debería ser un medicamento oral que no provoque una cefalea de rebote analgésico y que produsca escazos efectos adversos significativos. La selección del método terapéutico apropiado debe basarse en una valoración detallada de la frecuencia y gravedad de la migraña.Además, es necesario valorar la presencia de otros tipos de cefaleas (p.ej., contracción muscular, cefalalgia en racimos, etc), para establecer el criterio terapéutico.

Varios AINES (naproxeno sódico, flurbiprofeno, ibuprofeno y diclofenaco) y la combinación de mucato de isometepteno son utilizados en la crisis de migraña leve. Los agonistas de los receptores de serotonina, como la DHE y los triptanos, son también muy eficaces y ofrecen la ventaja de poseer una acción rápida.

Como la migraña suele estar acompañada de náuseas y vómito, causados en parte por gastroparesis, la metocropamida es un cosdyudante útil a los fármacos que se emplean para abordar una crisis de migraña. Detiene la migraña, mejora el tiempo de tránsito gástrico de otros medicamentos y alivia las náuseas y los vomitos. Se recomienda seguir un criterio escalonado en la farmacoterapia de la migraña. A continuación se presenta las normas generales de referncia  para clasificar las migrañas.

Etapa de la migraña        

Aunque siguen sin identificar las bases fisiológicas de la migraña está claro que algunos factores desencadenantes pueden inducir o exacerbarla.  Estos factores varían entre cada individuo, pero es aconsejable informar de su existencia a cada paciente. La modulación de los factores desencadenantes, como consumo de alcohol o cientos alimenteos, pueden tener un importante efecto beneficioso en el patrón global de la migraña. A continuación presentamos unos practicos consejos a los pacientes con migraña con respecto a su tratamiento:

Primero hay que identificar, evitar los factores desencadenantes como:

    Alcohol (p. ej., vino tinto)

    Alimentos (p. ej., chocolate, algunos quesos, salsa china, etc.)

    Patrones irregulares del sueño

    Cambios agudos en los niveles de estrés

Intento por tratar de cambios ambientales:

    Cambios de la zona horaria

    Grandes altitudes

    Cambios en la presión barométrica

Valorar las relaciones con el ciclo menstrual

5.-     Fármacos Utilizados En La Migraña Leve A Moderada

A.    MIGRAÑA LEVE:

·        Se presenta cefaleas pulsátiles ocasionales.

·        Dolor de intensidad leve a moderada.

·        La cefalalgia dura de 4 a 8 horas.

·        A menudo hay nauseas.

1.     ANALGÉSICOS LEVES

·        Las crisis de migraña se pueden tratar con analgésicos como ácidos acetilsalicílico y acetaminofen.

·        Son también eficaces el ibuprofeno, indometacina y naproxeno.

·        Deben tomarse al primer signo de crisis aguda y luego cada 4 horas hasta que se alivie por completo el dolor.

2.     ANALGÉSICOS EN COMBINACIÓN

·        Son combinaciones de ácido acetilsalicílico o acetaminofen con un vasoconstrictor leve <isometepteno> o un sedante <butalbital>.

·        El isometepteno es una amina simpaticomimética sintética que posee propiedades alfa y beta adrenérgicas.  

·        El butalbital es un barbitúrico de acción breve a inmediata. Las formulas que contienen butalbital pueden resultar muy eficaces cuando se toman de manera intermitente.

·        El butalbital puede producir adicción.

3.     ANTIEMÉTICOS

·        Son empleados con poca frecuencia en el tratamiento de la migraña.

·        Como la náusea es el componente esencial para el diagnóstico de la migraña puede estar indicada para la terapéutica de la misma.

·        Entre los antieméticos usados está la difenhidramina.

·        En la náusea moderada o grave están indicados antieméticos de venta controlada como proclorperazina, prometazina o metroclopramida.

·        En Europa, la metroclopramida se considera el antiemético preferido, por su capacidad de estimular la motilidad gástrica.

B.     MIGRAÑA MODERADA

·        Se presentan cefalalgias pulsátiles, por lo general unilaterales, que se  producen a intervalos regulares <es decir, más de veinticuatro horas >.

·        El dolor es de intensidad leve a moderada, y la crisis puede durar de cuatro horas, pro puede prolongarse más de veinticuatro horas.

·        A menudo hay náuseas, y a menudo sobreviene el vómito.

·        Se debe administrar medicamentos para cefaleas más intensas.

6.-     Fármacos Utilizados En La Migraña Moderada A Grave

MIGRAÑA MODERADA

Los individuos que presentan migraña moderada se quejan de cefalalgias pulsátiles, por lo general unilaterales, que se producen a intervalos regulares. El dolor es de intensidad moderada o grave, y la crisis suele durar más de 4 horas, pero puede prolongarse durante más de 24 horas. A menudo hay náuseas, y en ocasiones sobreviene el vómito. El individuo se siente moderadamente incapacitado, de modo que a veces no puede continuar con sus actividades diarias normales, y en muchos casos, solicita ayuda médica para resolver el problema.   Los analgésicos leves y combinados pueden ser eficaces en algunos casos, pero deben administrarse analgésicos de prescripción en las cefalalgias más intensas. Han de emplearse también antieméticos cuando así se requiera.

MIGRAÑA GRAVE

Los individuos con migraña grave se quejan de crisis de cefalalgia pulsátil, casi siempre unilateral que se repiten a menudo (más de tres veces al mes). El dolor es de intensidad moderada o grave, y la crisis suele durar más de 12 horas. Es común la náusea, y en ocasiones sobreviene el vómito. Durante la cefalalgia no pueden proseguirse con las actividades normales. Estos individuos necesitan recibir tratamientos tanto intensivos como profilácticos. Además se beneficiarán también con las medidas terapéuticas profilácticas los sujetos con migraña leve o moderada, además de cefalalgia casi constante por contracción muscular.

Un consenso general entre los neurólogos consiste en tratar de manera profiláctica a los pacientes que presentan 3 o más crisis de migrañas al mes, si la intensidad del dolor es moderada o grave. Son útiles diversos fármacos para el tratamiento profiláctico de la migraña, aunque ninguno no lo es más del 60 o 70% de los pacientes. Antes de juzgarse ineficaces, las medicaciones profilácticas deben utilizarse durante un período de por lo menos 6 a 12 semanas. Si resultan eficaces, se continuarán hasta por 6 meses, luego de lo cual han de interrumpirse dada la gran incidencia de remisión completa de la migraña. Si la cefalalgia resurge después de interrumpir el tratamiento profiláctico, debe reanudarse el régimen durante otra prueba de 6 meses.

7.-     Tratamiento Agudo De Las Formas Moderada Y Grave De Migraña.

Cornezuelo del centeno y sus derivados

      Desde hace más de 2000 años se conoce el impresionante efecto del cornezuelo del centeno durante el embarazo, ésta fue la primera sustancia utilizada como agente estimulante del útero, hace casi 400 años.

      En los primeros años del siglo pasado se logró aislar e identificar químicamente los principios activos del cornezuelo, y se inició el estudio de su actividad biológica.

      Los usos clínicos del cornezuelo se relacionan con el tratamiento de la migraña, la enfermedad de Parkinson y la hemorragia posparto.

Origen:

La ergotina es el extracto del cornezuelo, un hongo denominado Claviceps purpurea,  que crece sobre diversas gramíneas, de las cuales la más sensible es el centeno.

Historia:

La historia del cornezuelo del centeno comienza  a mediados del año 400 a.C. cuando en uno de los libros sagrados de los persas aparece el siguiente pasaje:  “entre las cosas malignas creadas por Angro Maynes están estas hierbas nocivas que hacen que las mujeres embarazadas aborten y mueran en el lecho del parto”.

Ya en la Edad Media aparecen las primeras descripciones del envenenamiento por cornezuelo del centeno.  Se registraron epidemias en las que el síntoma característico era gangrena de pies, piernas, manos y brazos.  En los casos graves, los tejidos se secaban y ennegrecían, y los miembros se desprendían sin hemorragia.  Esta enfermedad se denominó fuego de San Antonio, en honor al beato en cuyo santuario se buscaba la cura.  Además de la gangrena, otro síntoma característico del envenenamiento era el aborto.

El cornezuelo se conocía como hierba medicinal de utilidad en obstetricia antes que se le conociera como fuego de San Antonio.  Desgranges es el primer médico en utilizar el cornezuelo, éste era considerado como un medio eficaz para producir dolores de parto en la matriz.

El empleo del cornezuelo se extendió con rapidez en Estados Unidos, pero su adopción se retardó en Europa.  Ya en 1824, Hosack escribió que el número de niños nacidos muertos había aumentado con la introducción del cornezuelo del centeno.  Este sagaz observador recomendaba que se utilizara el cornezuelo en la hemorragia posparto.

Propiedades Químicas:

Todos los alcaloides del cornezuelo del centeno son derivados del compuesto tetracíclico 6-metilergolina.  Los alcaloides naturales de interés terapéutico son derivados amídicos del ácido d-lisérgico.   En 1906, se logra aislar un preparado farmacológicamente activo del cornezuelo, la ergotoxina, que es una mezcla de 4 alcaloides: ergocornina, ergocristina, alfa-ergocriptina y beta-ergocriptina.  En 1920 se obtiene el primer alcaloide puro del cornezuelo, la ergotamina.  En 1932, se descubre el principio uterotónico del cornezuelo, la ergonovina.

Al presentar hidrólisis, la ergonovina y sus derivados producen ácido lisérgico y una amina, se designan alcaloides amínicos.  Los alcaloides de mayor peso molecular generan ácido lisérgico, amoniaco, ácido pirúvico, prolina u otro aminoácido, se designan alcaloides aminoácidos o ergopeptinas.

Se han preparado muchos derivados sintéticos de los alcaloides del cornezuelo.  Los primeros derivados se prepararon por hidrogenación catalítica de los alcaloides naturales, con lo que se produjo una serie de compuestos que se encuentran saturados en el anillo D del ácido lisérgico.  Estos preparados se han denominado dihidroergotamina, dihidroergocristina, y así sucesivamente, y cuentan con propiedades farmacológicas diferentes de las de los alcaloides originales.  Otro derivado de la ergopeptina es la bromocriptina.  Se han preparado un gran número de compuestos que no son derivados del ácido lisérgico, entre ellos están la lisurida, lergotrilo y metergolina.

Propiedades Farmacológicas:

Los notables efectos de la ergotamina en el aparato cardiovascular se deben a vasoconstricción periférica, depresión de los centros vasomotores y bloqueo adrenérgico periférico simultáneos.

En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen deberse a su acción como agonistas o antagonistas parciales a nivel de los receptores adrenérgicos, dopaminérgicos y triptaminérgicos.

8.-     Triptanos

Sumatriptan (Imitrex):

La aparición del Sumatriptan para el tratamiento de la migraña fue un adelanto de gran importancia en la investigación pre-clínicas y clínicas de este trastorno. Los efectos farmacológicos selectivos del Sumatriptan son a nivel de los receptores 5HT₁ , y es un compuesto de administración aguda muy eficaz contra la migraña realzando su capacidad de disminuir las náuseas  y vómitos comunes en otros fármacos utilizados en la migraña.

Los adelantos en el tratamiento de la migraña se han debido más a la casualidad que a la lógica científica. El Sumatriptan constituye el primer criterio con base experimental para identificar y desarrollar un tratamiento para este trastorno.

La finalidad de este proyecto consistió en desarrollar vasoconstrictores selectivos de la circulación extracraneal con base en las teorías de las causas de la migraña.

Los efectos farmacológicos del Sumatriptan parecen limitarse a la familia de los receptores 5HT₁ , los receptores de esta subclase desempeñan una función importante en el alivio  agudo de la migraña.

Los receptores 5HT_1A   y  5HT_1D son los sitios receptores que con mayor probabilidad participan en el mecanismo de acción de los medicamentos para el tratamiento agudo de la migraña. Estos receptores funcionan como autorreceptores que controlan la descarga de serotonina  y de otros neurotransmisores.

El Sumatriptan inhibe las contracciones al bloquear la descarga de Noradrenalina a partir de terminaciones vasculares simpáticas.

Existen 2 hipótesis relacionadas con el mecanismo de acción del Sumatriptan . Una implica al receptor estimulado por el Sumatriptan en la constricción de la anastomosis arterio-venosa  intracraneales, ya que suceden fenómenos hasta ahora desconocidos que culminan en dilatación anormal de las anastomosis arterio-venosas carotídeas dentro de la cabeza. Se ha encontrado que hasta el 80% de la sangre arterial carotídea se desvía a través de estas anastomosis, localizadas en la piel craneal, en las orejas, con lo que la sangre se desvía de los lechos capilares y sobreviene Isquemia e hipoxia cerebral.

Un compuesto eficaz anti-migrañoso cerraría las derivaciones y restablecería el flujo de sangre hacia el parénquima cerebral, esto es logrado por el Sumatriptam  y la capacidad de producir este efecto vascular actuando sobre receptores 5HT_1B   y  5HT_{1D .}

Una hipótesis distinta se refiere a la observación  de que los receptores 5HT_1B  como 5HT_1D funcionan como autorreceptores presinápticos que modulan la descarga de los neurotransmisores desde las terminaciones neuronales.

El Sumatriptan se administra por vía oral con una biodisponibilidad del 14% y por vía cutánea con una biodisponibilidad del 97%, este sufre metabolismo por la isoenzima A de la MAO y se excreta en la orina.

Son pocos los efectos adversos, y van desde ardor en el sitio de la aplicación, hasta dolor torácico y vasoespasmos coronarios, por lo que no debe ser administrada vía cutánea a individuos con cardiopatías isquémicas .

Rizatriptan  (Maxalt)

Rizatriptan es utilizado actualmente para tratar los ataques de migraña y como el Sumatriptan trabaja de la misma forma causando vasoconstricción en los vasos cerebrales, también reduce la inflamación en los nervios que transmiten el dolor de la migraña. En los casos de personas sensibles Sumatriptan lo serán al Maxalt.

El Rizatriptan causa al igual que el Sumatriptan dolores en el pecho, por lo que esta contraindicado en personas con cardiopatías.

El Rizatripan no debe ser administrado con otro fármaco como el Sumatriptan, ya que son la misma clase de droga, al igual que no se debe usar con antidepresivos como los inhibidores de la MAO, ya que esto aumenta las concentraciones plasmáticas de la droga.

9.-     Fármacos En El Tratamiento Profiláctico De La Migraña Grave

Para la farmacoterapia de la migraña existe consenso general entre los Neurólogos para tratar de manera profiláctica a los pacientes que tienen tres o más crisis de migraña cada mes si la intensidad del dolor cefalálgico es moderado o grave.

Antes de que un medicamento  se considere ineficaz en el tratamiento farmacológico, debe valorarse por lo menos de 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia, se prosigue su uso durante 6 meses. Dada la gran incidencia de remisión completa de la migraña, la medicación se puede interrumpir después de 6 meses, pero se reinstituirá para otra prueba de seis meses si se repiten crisis de igual frecuencia o gravedad.

AMITRIPTILINA

Es un antidepresor tricíclico, y es un fármaco profiláctico eficaz contra la migraña. Este efecto es independiente de sus acciones antidepresivas. La Amitriptilina es un bloqueador potente del transportador 5HT y otros transportadores, y también es un antagonista de múltiples receptores de neurotransmisores. No se ha podido dilucidar su mecanismo de acción en la profilaxis de la migraña.  A pesar de su administración clínica generalizada en este trastorno, el fármaco no ha sido aprobado por la FDA para la terapeútica de la migraña.

La Amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia mixta (Síntomas tanto de migrañas como de cefalalgia por contracción muscular).

Efectos adversos: Los efectos adversos suelen relacionarse con las propiedades anticolinérgicas del fármaco (boca seca, visión borrosa, retención urinaria y arritmias cardíacas). En ocasiones se observa sedación y aumento de peso, que pueden limitar la obediencia del paciente. Si ocurren efectos adversos la dosis  se disminuirá a la mitad. Se recomienda una prueba de 6 a 12 semanas antes de considerar ineficaz al fármaco.

Contraindicaciones: La Amitriptilina puede predisponer a los pacientes a arritmias cardíacas y, por tanto, está contraindicada en el caso de cardiopatía.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE 5-HT

Los antagonistas serotoninérgicos, como Metisergida, constituyen la primera clase de fármacos con eficacia demostrada para la profilaxis de la migraña. La Metisergida es un derivado del cornezuelo del centeno que tiene efectos complejos en el sistema serotoninérgicos y otros sistemas Neurotransmisores. Se ha demostrado su eficacia en 60 a 80% de pacientes con migraña, y debe administrarse en una prueba por lo menos seis semanas. Este medicamento se emplea con mayor frecuencia en los pacientes que se quejan de cefalalgias histamínicas. Efectos adversos frecuentes son naúsea, vómito y diarrea.

Algunos sujetos han desarrollado fibrosis retroperitoneal después de la administración de Metisergida. Se recomienda que este fármaco se proporciones durante no más de seis meses consecutivos. La Ergonovina es otro alcaloide del cornezuelo del centeno que se ha utilizado de manera profiláctica. Se ha informado también la eficacia de otros antagonistas del receptor 5-HT (Pizotifeno, Mianserina) en la profilaxis de la migraña, pero la Ciproheptadina es el único agente serotoninérgico de esta clase disponible en los Estados Unidos.

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR b-ADRENÉRGICO

Un descubrimiento casual en los pacientes  con angina esfuerzo consistió en que el Propranolol era capaz de prevenir la crisis frecuente de migraña. En múltiples estudios clínicos se ha demostrado que de 50-70% de los pacientes obtienen algún beneficio con el tratamiento profiláctico a base de Propanolol.

Se han utilizado otros diversos antagonistas b-adrenérgicos para la terapéutica de la migraña Atenolol, Metoprolol, Nadolol y Timodol parecen ser por lo menos tan eficaces como el Propanolol  en la profilaxis de la migraña.

En contraste hay otros antagonistas b-adrenérgicos (Acebutolol, Oxprenolol, Alprenolol) no parecen eficaces para tratar este padecimiento.

No se han identificado las bases fisiopatológicas de la eficacia de los antagonistas b-adrenérgicos. Ninguna propiedad farmacológica de los compuestos de este tipo puede explicar su eficacia clínica manifiesta. Los efectos de tales anti-migrañosos no guardan correlación con su potencia como receptores  b-adrenérgicos, puesto no todo los agonistas del receptor b-adrenérgico son agentes eficaces en este trastorno. Se ha postulado también la capacidad  de algunos antagonistas b-adrenérgicos   para modular a los Sistemas Serotoninérgicos, como aspecto contribuyente a su eficacia contra la migraña.             

Rara vez son graves los efectos adversos de los antagonistas del receptor b-adrenérgico. Sin embargo, tales fármacos están contraindicados en casos de asma, bloqueo AV avanzado, bradicardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes son letargo, malestar gastrointestinal e hipotensión ortostática, aunque casi nunca requieren suspender la administración del fármaco. La intolerancia al ejercicio y el riesgo de impotencia limitan la aceptación de estos fármacos por los varones, en particular los jóvenes.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAO)

Los inhibidores de la monoaminooxidasa, como Fenelzina e Isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxis de la migraña. Se cuenta también con pruebas de la utilidad de los inhibidores de la MAO empleado con este mismo fin, debido a su capacidad de incrementar concentraciones de 5HT endógeno.

Efectos adversos frecuencia hipotensión ortostática, insomnio y náuseas.

BLOQUEADORES DE LA ENTRADA DE Ca²⁺

Los bloqueadores de la entrada de Ca²⁺  pueden ser eficaces en la profilaxis de la migraña. Los estudios clínicos más amplios efectuados hasta la fecha han analizado los efectos de la Flunarizina, antagonista de la entrada de Ca²⁺ relativamente débil.  Además en diversos informes de casos y pruebas clínicas pequeñas se ha sugerido que disminuyen la frecuencia y gravedad de la migraña  medicamentos como Diltiazem, Verapamil, Nifedipina, y Nimodipina. Estos fármacos se emplean a menudo para tratar la  migraña aguda.

Se manifiestan efectos adversos en 20 a 60% de los pacientes, pero por lo general son leves y consisten en estreñimiento e hipotensión ortostática leve. No han sido aprobados por FDA.