INTRODUCCIÓN
Cuando un niño ingiere leche materna no sólo se
introducen en su organismo sustancias nutritivas sino también moléculas que lo
protegerán contra infecciones respiratorias, gastrointestinales y potenciales
alergias hacia determinados alimentos, en un momento en el cual su sistema
inmune no está totalmente desarrollado.
El conocimiento de una circulación denominada “enteromamaria” trae a la
luz el mecanismo por el cual la madre traspasa al niño dichas moléculas protectoras,
siendo la de mayor importancia la inmunoglobulina A secretora contenida en la
leche.
El objetivo del
presente trabajo es seguir los pasos de dicha circulación en la cual en forma
general una madre ingiere un antígeno y produce anticuerpos contra el mismo,
los cuales circulan y llegan a la glándula mamaria, en donde son empaquetados y
secretados en la leche y de esta manera el lactante tiene en la luz de su
tracto gastrointestinal un anticuerpo el cual no fue producido en él por un
contacto previo.
Al finalizar es
nuestro deseo el que lector tenga el conocimiento básico acerca de este
maravilloso sistema que confiere una importante protección a los niños que son
amamantados en comparación con aquellos que no lo son.
La leche humana
posee múltiples factores en su composición que tienen como finalidad la
protección del neonato de infecciones y alergias, asimismo la presencia de sustancias de alto valor nutricional que
le confieren fuentes proteico-calóricas apropiadas a sus requerimientos.
Entre los factores de protección específicos
presentes en la leche materna de mayor
importancia, tenemos a las Inmunoglobulinas. La Inmunoglobulina de más
trascendencia transferida de la madre al neonato la constituye la IgA.
Existe un
mecanismo fenomenal y único, que puede convencer al más escéptico que la leche
materna es la mejor. Este proceso ha
sido denominado “Circuito o Circulación enteromamaria”, y actúa de la siguiente
manera:
·
La
madre lactante ingiere cualquier antígeno (proteína alimenticia, bacteria,
virus, parásito). Estos antígenos viajan a través del tracto gastrointestinal y
llegan al intestino delgado, y las reacciones posteriores tienes lugar a nivel
del ileón.
·
La
mucosa intestinal esta formada por una capa de células epiteliales
especializadas denominadas enterocitos. Dentro de esta mucosa, existe una
sub-población de células absortivas
especializadas denominadas células M,
que revisten específicamente a las localizaciones linfoides intestinales,
principalmente a las Placas de Peyer. Las células M pueden hacer pasar a través
de ellas macromoléculas antigénicas
intactas desde la luz intestinal hasta los linfocitos subyacentes ubicados en
las Placas de Peyer.
·
Al
llegar las moléculas antigénicas al ileón, las células M a través de mecanismos
de invaginación, atrapa al antígeno y lo adentra intracelularmente, hasta
dirigirlo al tejido linfático subyacente.
·
Al
tener contacto el antígeno con el tejido linfoide ocurren una serie de procesos
inmunológicos que llevan a la activación de los Linfocitos B, quienes se
activan policlonalmente, y migran de las Placas de Peyer a la circulación
linfática, llegando a la circulación linfática, y luego a los tejidos secretores,
siendo para nosotros de importancia la Glándula Mamaria.
·
En
la Glándula mamaria la concentración de IgA es más alta que en la circulación
general, lo que facilita la unión de IgA en pares, conformando la Estructura
IgA secretora, estabilizada por puentes J, y de mayor resistencia a la acción
de proteasas y pH ácidos, lo que explica la resistencia de estas moléculas a la
degradación gástrica.
·
Las
IgA Secretoras son internalizadas en
vesículas endocíticas, las cuales son transportadas a la membrana apical del epitelio glandular mamario para ser excretadas por la leche.
·
Al
tomar el neonato la leche materna, esta
ingiriendo entre una gran cantidad de sustancias de alto valor nutritivo e
inmunológico, las IgA Secretoras.
·
Estas
IgA Secretoras resisten el tránsito gastrointestinal, llegando a la mucosa
intestinal del bebé, donde se ubican, protegiendo al neonato de antígenos específicos que entraron en
contacto con la madre lactante, y de las reacciones alérgicas.
·
Los posibles efectos inmunes asociados a la leche
materna se deben primordialmente a la capacidad de la inmunoglobulina A
secretora, para evitar la absorción de ciertas proteínas ambientales
en etapas tempranas de la vida, en el momento en el cual el organismo del
neonato es susceptible para desarrollar reacciones alérgicas mediadas por IgE
que duren toda la vida. De hecho, esta posibilidad se ha usado como una
explicación sobre la razón por la cual la exposición dietética temprana a
ciertos antígenos conducen a alergias, o por qué la deficiencia de IgA se
acompaña de atopia.
COMPONENTES DEL CIRCUITO
Enteromamario
El circuito Enteromamario es un tipo de circulación
compleja, formada por eslabones biológicos sumamente importantes. Estos
componentes de la circulación
enteromamaria son: Células M,
Placas de Peyer, Vías y Ganglios Linfáticos, IgA, y Epitelio Glandular Mamario.
En esta sección ampliaremos cada una de las estructuras presentes en este
circuito.
CÉLULAS M
Las células M son células epiteliales que se
encuentran en regiones de borde en cepillo poco desarrollados, responsables del
transporte de inmunógenos que se encuentran en el lumen intestinal a las Placas
de Peyer. Tras la ingesta de antígenos, éstos deber ser internalizados por
éstas células y los mecanismos por los cuales se las diferentes macromoléculas
antigénicas varían según la naturaleza del material: las partículas grandes y
las bacterias inducen su fagocitosis; los virus y partículas adherentes sufren
endocitosis mediada por vesículas de clatrina, son llevados al sistema endosomal
y expulsador por exocitosis a través de la membrana basolateral. Este mecanismo
parece ser inespecífico, pero debe tener algún grado de selectividad, para no
agobiar la función del transporte por bacterias de la flora intestinal normal.
Debe saberse que los procesos bioquímicos involucrados en el transporte
intracelular de las vesículas endocitóticas a fondo no han sido comprendidos en
totalidad, pero es regulado de la misma manera que un transporte polarizado
visto en otras células epiteliales.
En contacto con la membrana basolateral están las
áreas interfoliculares: regiones de tejido linfoide donde se encuentran las
Células Presentadoras de Antígeno (APC). Un rasgo típico de las células M, a
diferencia de los enterocitos, es que su superficie basolateral está
profundamente invaginada para formar “bolsillos epiteliales” que están en
contacto íntimo con una banda bien definida de APC (llamada Área del Domo)
situadas para captar losa antígenos y presentarlos a los linfocitos T de
memoria especializados foliculares. Esta modificación en las células M, acorta
las distancias que deben viajar las vesículas endocitóticas para alcanzar áreas
inmunocompetentes, y permitir la interacción temprana con los antígenos
secuestrados para la regulación de los elementos que participan en el sistema
inmune de mucosa.
PLACAS DE PEYER:
Cabe señalar que el tejido interfolicular es rico en
linfocitos T (cooperadores y citotóxicos), posee abundantes vénulas
poscapilares, por las cuales recirculan los linfocitos, y vasos linfáticos
eferentes; además, contiene algunos blastos secretores de IgA y células
plasmáticas.
El domo de las placas de Peyer está formado sobre
todo por linfocitos T y en menor proporción por linfocitos B y células
plasmáticas. También posee una zona
densamente poblada por células dendríticas subepiteliales y por macrófagos.
Los folículos de las placas de Peyer contienen
principalmente linfocitos B y algunos linfocitos T cooperadores. Ambos tipos de linfocitos se encuentran
diseminados en la corona y en el centro germinal, el cual posee un polo seroso
rico en células que se encuentran en constante división y un polo mucoso que contiene principalmente
células dendríticas.
En las placas de Peyer además el acceso de los
antígenos a la mucosa normal se efectúa debido al transporte mediado por
células M, en el caso de agentes infecciosos o de antígenos particulares se
inducen respuestas inmunes positivas probablemente porque tales antígenos son
captados por macrófagos. La absorción
de antígenos luminales en el epitelio columnar a través del transporte mediado
por receptores (como ocurre con las enterotoxinas), por invasión activa de
agentes infecciosos, o por difusión de antígenos de bajo peso molecular,
desencadena el desarrollo de respuestas positivas. En la mucosa dañada hay pérdida de continuidad del epitelio, lo
que permite el acceso de toda clase de antígenos por difusión y la captación de
los mismos por células accesorias que promueven respuestas positivas.
VIAS LINFÁTICAS Y CIRCULACIÓN SISTÉMICA
Como parte del tejido linfoide asociado al
intestino se encuentran los componentes linfoides extrínsecos que constituyen
ganglios aislados-de 100 a 200 en el hombre-que reciben linfa intestinal,
dichos ganglios desembocan en grupos
nodulares mayores situados alrededor de la arteria celiaca y de las arterias
mesentéricas superior e inferior.
Cuando las células B
precursoras que se encuentran en el intestino de la madre son sensibilizadas
por un estimulo antigénico migran de las Placas de Peyer a través de la linfa y
de la sangre periférica hacia varios tejidos secretores, ganglios linfáticos
mesentéricos y bazo, en donde reciben señales moleculares para proliferar y
diferenciarse. Estos tejidos Secretores
incluyen amígdalas, glándulas salivales, tejido linfoide asociado a conjuntiva
, bronquios y glándula mamaria. En estos tejidos se comienza la producción de
IgA de tipo Secretor que viaja en sus respectivos fluidos. En el caso de la Glándula mamaria, encontramos
altas concentraciones de IgAS en la leche materna.
INMUNOGLOBULINA A- (IgA):
La identificación de la
IgA se encuentra en secreciones
externas, como la saliva y el calostro, estaba presente en una concentración
relativa mayor que la IgG, lo cual la convertía en la principal inmunoglobulina
de estos fluidos. El hallazgo de IgA en las secreciones constituyó una prueba
clara de la existencia de un sistema especial para la defensa de las
superficies mucosas, del cual se había sospechado durante mucho tiempo.
El análisis de la IgAS
presente en las secreciones, reveló que su coeficiente de sedimentación se
encontraba entre 10S y 11S y que, por tanto, era de mayor tamaño que la IgA
sérica (7S). Esta diferencia sugirió
que la IgAS era por lo menos un dímero de la IgA sérica, lo cual se confirmó en
estudios posteriores.
Estructura
Las
tres formas moleculares principales de la IgA son el monómero, el dímero y la
IgAS. Al igual que otras inmunoglobulinas, el monómero de IgA contiene dos
cadenas ligeras, kappa o lambda, un peso aproximado de 160 000 daltones (Da) y
un coeficiente de sedimentación 7S. El dímero de IgA está formado por dos
monómeros idénticos de la misma subclase y por una proteína llamada cadena J
(joining peptide) de 20 000 Da. Se
desconoce la forma de unión exacta entre los monómeros, pero el análisis
químico del dímero establece que es mediante enlaces covalentes (puente
disulfuro) entre las regiones Fc (fragmento cristalizable). La fórmula del
dímero es (IgA2)‑J. Las células plasmáticas productoras de IgA sintetizan
y secretan tanto al monómero como al dímero de la IgA. Aunque en el suero
humano la IgA se encuentra predominante como monómero, en otros animales la
forma principal de la IgA sérica es el dímero .
La IgAS consiste en un
dímero de IgA al cual se asocia una proteína adicional llamada componente secretor (CS), que tiene un
peso molecular de 75 000 Da y parece estar enrollada cubriendo las regiones Fc
del complejo, al cual se une tanto por interacciones no covalentes como por
puentes disulfuro. El componente secretor se llama así porque se encuentra en
la IgAS pero no en el monómero ni en el dímero, y también existe en forma libre
en las secreciones.
La fórmula estructural
aceptada actualmente para la IgAS es, por tanto, (IgA)2 T CS, cuyo peso
molecular se aproxima a 400 000 Da. El CS es una proteína integral de la membrana
de las células epiteliales, en las cuales se sintetiza, y sirve como receptor
membranal de la IgA dimérica producida por las células plasmáticas presentes en
la submucosa o en la lámina propia de los epitelios. Al asociarse un dímero de
IgA con una molécula de CS en la región basal de la célula epitelial, el
complejo es endocitado y transportado intracelularmente hasta la región apical
de la misma célula, en donde es exocitado hacia la superficie epitelial. A lo
largo del transporte intracelular del complejo, el CS sufre modificaciones,
como la eliminación del residuo polipeptídico intramembranal (que lo convierte
en una proteína soluble) y la asociación covalente con el dímero de IgA. El CS
sirve para el transporte específico y protege de la proteólisis al dímero de la
IgA, una vez que éste se ha secretado hacia la superficie epitelial .
Funciones
Las funciones de defensa
atribuidas a la IgAS en la protección del epitelio intestinal son: a)
inhibición de la adhesión bacteriana; b) neutralización viral, y c) exclusión
de antígenos solubles y particulados.
Inhibición de la adhesión bacteriana. La
protección del epitelio intestinal a través del SIS, mediante anticuerpos
dirigidos contra los patógenos adherentes, la llevan a cabo especialmente
inmunoglobulinas del tipo de la IgAS dirigidas contra las adhesinas (moléculas
responsables de la adhesión bacteriana). Estos anticuerpos bloquean los sitios
de unión de las adhesinas a las células epiteliales, con lo que evitan la
adhesión de los microorganismos y limitan su efecto dañino .
Neutralización
viral. La mayoría de las infecciones virales tienen
acceso al organismo a través de las mucosas. La IgAS dirigida contra antígenos
virales aglutina los viriones y, de esta manera, limita su capacidad para
infectar a las células epiteliales.
Exclusión de antígenos solubles y particulados. Hay muchos materiales químicos y biológicos en el medio que pueden
resultar nocivos. La IgAS limita dichos efectos nocivos al formar complejos de
muy alto peso molecular y difícil absorción .
Características biológicas y químicas de la
IgAS
La IgAS tiene características notables para la protección de la mucosa
intestinal. Entre las principales se encuentran:
1.
Poseer mayor capacidad de precipitación y aglutinación
de antígenos que la IgA sérica monomérica. Se supone que esta propiedad se debe
en gran parte a su tetravalencia, que le permite asociarse a mayor número de
determinantes antigénicos .
2.
Ser resistente a la
degradación, tanto enzimática como química. Los puentes disulfuro resisten más
la reducción en la IgAS que en su contraparte sérica, probablemente por estar
menos expuestos, ya que las regiones Fc están protegidas por el CS.
3.
Ser resistente a la
proteólisis por tripsina, quimotripsina, pepsina, papaína y líquido duodenal, a
los cuales es muy sensible la IgA sérica. Se ha comprobado que la IgAS actúa
como un inhibidor no competitivo de tripsina y quimotripsina cuando se prueba
con substratos pequeños como el tosilarginil metiléster (TAME), pero no con
substratos proteínicos como caseína o hemoglobina. De manera curiosa, el CS,
cuya presencia en la molécula parece causar este efecto, se degrada a
fragmentos pequeños cuando se expone a la acción de tripsina, quimotripsina o
pepsina en forma libre; el CS unido a la IgAS permanece inalterado por la
tripsina.
Además
de poseer un interés biológico obvio, estos hallazgos contribuyen al concepto
actual de la estructura molecular de la IgAS. El hecho de que la IgA y el CS
sean vulnerables en forma separada y resistentes al unirse, indica una
asociación estrecha de los mismos en una parte considerable de la molécula de
la IgAS. De esta manera, la combinación IgAsproteasa bloquearía de alguna
manera la aceptación del TAME en el sitio de unión de la enzima, pero las
cadenas polipeptídicas, como la caseína o la globina, serían capaces de apartar
competitivamente a la IgAS de la proteasa.
La
resistencia de la IgAS a la degradación y su valencia, confieren a ésta gran
estabilidad para resistir condiciones adversas en el intestino y le permiten
asociarse con avidez a los antígenos contra los que está dirigida; esto la
convierte en un arma eficaz en la defensa de la mucosa intestinal y de otras
mucosas.
EPITELIO GLANDULAR MAMARIO:
Las células plasmáticas
presentes en la mama producen de manera predominante IgA. Estas células generan
también cantidades abundantes del polipéptido responsable de la formación de
polímeros, la cadena J. Las moléculas de IgA secretadas por las células
plasmáticas del epitelio glandular mamario se ensamblan dentro de las mismas
células y se exportan como polímeros, de dos unidades en la IgA . El transporte
de IgA polimérica hacia la luz de los conductos galactóforos se efectúa por
medio de la combinación de las mismas con el componente secretor (CS) .El CS se
produce en el citoplasma de las células epiteliales ; en éstas se acumula en el
aparato de Golgi y migra hacia la membrana plasmática basolateral .Los
complejos Ig‑CS formados en la membrana de las células epiteliales son
captados por endocitosis y
transportados a la cara luminal de la célula epitelial para luego ser
exportados hacia la luz , de modo que se encuentran como parte de la secreción
mamaria.
CONCLUSIONES
GENERALES
·
La
circulación enteromamaria permite el acceso de diversos factores protectores al
lactante, de manera que su capacidad protectora no sólo incluye a la madre sino
también al que recibe la leche materna.
·
Debido
a la inmadurez del sistema inmune intestinal del neonato, éste se hace muy
susceptible a infecciones y alergias que ponen en riesgo su vida, riesgo que
por ende es mayor en aquel que no es amamantado sobre el que sí lo es.
·
La
conformación de la molécula de Ig A secretora le confiere su estabilidad frente
a condiciones adversas como el pH ácido del estómago del lactante, haciéndose
resistente a éste y de este modo mantener su funcionalidad en el lactante.
·
Las
células M juegan un papel muy importante en cuanto al control del transporte de
antígenos a través de la mucosa del intestino, permitiendo así la presentación
posterior por otras células y de esta forma el origen de la respuesta inmune
protectora.
·
Cada
Ig A secretora es específica para el antígeno provocó su formación, de tal
manera que entre más expuesta está la madre a estos antígenos, mayor es la
producción de Ig A secretora y así mayor la cobertura de protección que tiene
el lactante.
·
Los
posibles efectos inmunes asociados a la leche materna se deben primordialmente
a la capacidad de la Ig A secretora para evitar la absorción de ciertas
proteínas ambientales en etapas tempranas de la vida, en el cual el organismo
del neonato es susceptible para desarrollar reacciones alérgicas mediadas por
Ig E que duren toda la vida.